森贝伽肿瘤坏死因子-α相关知识介绍(4)
435 人阅读发布时间:2017-05-03 17:52
森贝伽肿瘤坏死因子-α相关知识介绍(4)
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TNF与临床
应用TNF在治疗肿瘤等方面开始临床Ⅱ期试验,也可与IL-2联人事治疗肿瘤,目前认为全身用药的疗效不及局部用药,后者如病灶内注射,局部浓度高且副作用也较轻。近年来已采用TNF基因治疗开始对黑素瘤等肿瘤进行临床验证。值得重视的TNF又与临床某些疾病的发生有关。
(1)感染性休克:目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α,引起发热,心脏、肾上腺严重损害,呼吸循环衰竭,甚至引起死亡,其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞,导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF,IL-1活性升高,且与病情程度相关。目前有关TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TNF能促进前凝血酶原活性物质生成,抑制内皮细胞凝血酶调节毒素休克。TNF抗体(抗血清或单克隆抗体)在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗TNfMcAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入Ⅲ期临床试验,抗TNF嵌合抗体治疗细菌姓感染也已开始Ⅰ期临床试验。
(2)恶液质:TNF-α又称恶液素(cachectin),可诱发机体发生恶液质。
(3)TNF与病毒复制的关系:TNF还具有类似IFN抗病毒作用,阻止病毒早期蛋白质的合成,从而抑制病毒的复制,并与TNF-α和TNF-γ协同抗病毒作用。另一方面,TNF诱导HIV-Ⅰ基因在T细胞中表达。TNF和HIV感染的CD4+细胞中活化或诱导NF-κB,NF-κB结合于HIV的长末端重复序列(LTR)的增强子部位,活化HIV基因,可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-α产生增加,血清中TNF-α水平升高。
药理作用:TNF首先与一定时期的肿瘤细胞质膜表现特异性受体结合,在细胞表面形成帽状聚集而入细胞,进入细胞后沿微管移动与溶酶体结合,在TNF作用下溶酶体破裂,释放出溶酶体酶致使细胞自溶。临床已证实TNF对多种肿瘤具有细胞毒和抑制生长作用,且对正常组织细胞无影响,也无种属特异性,其生物活性有:①借助机体免疫功能,对同一肿瘤产生直接和间接双重活性的抗癌效应,并使营养血管出血坏死;②刺激纤维母细胞增殖;③抑制脂蛋白的脂质活性;④诱导产生IL-2及IL-6;⑤增强中性粒细胞对血管内皮的粘附性;⑥增进凝血因子及组织因子的活性;⑦产生菌溶刺激因子等。在体外对人类肿瘤细胞(如鼻咽癌、子宫癌、白血病等)有直接抑制增殖作用。在体内可引起肿瘤坏死、瘤体缩小以致消失。
药动学:重组人TNF-α的药代动力学研究发现,给小鼠肌内注射该药后,很快进入血液循环,O.5小时达高峰,主要分布在肝、肾、皮肤及胃肠道内,半衰期为1小时。
适应症:已进行了Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ临床试验。用于胃癌、大肠癌、胆囊癌、B细胞淋巴瘤、肝癌伴腹水及晚期转移癌等。
用法用量:Ⅰ期临床试验FNF最大耐受剂量为200μg/m2,用法为<200μg/m2(试用剂量为每次150-200μg/m2),每周2次,共4周8次,瘤内注射、肌内、静脉或皮下注射。
不良反应:
1.静注时可出现高热,可伴低血压反应。
2.可能有流感样症状,如寒战、关节及周身痛等。
3.还可有呃心、呕吐、腹泻、一过性转氨酶升高、血小板及白细胞减少等,停药后症状迅速消退。一般消炎痛可减轻发热反应。
相互作用:
1.TNF与干扰素合用,既可减轻不良反应,又对杀伤肿瘤细胞起相辅相成的作用。
2.与抗肿瘤药物(如5-FU等)合用可明显增强抗肿瘤效果。
3.与热疗合用可提高TNF的抗肿瘤疗效。
注意事项:
疗效评价:TNF与IL-2、IF-α、高温疗法、某些抗肿瘤药合用均有协同抗肿瘤效应。与手术、放疗、化疗结合,用于胃癌、大肠癌、胆囊癌及晚期转移癌等。如有报道用OK-432诱导下TNF治疗胃癌合并腹水,第1次刺激是用OK-432,一次10KE注入腹腔,隔日1次,共4次。第13天为第2次刺激,腹腔1次注入OK-43250KE,第19天腹水可消失。一般全身应用TNF疗效不如局部应用,对肿瘤局部注射的缓解率可达40%。TNF的总疗效还需进一步扩大临床研究再作评价。